La creación de organoides a partir de células embrionarias revoluciona el conocimiento y manejo de las enfermedades renales

• La investigadora Nuria Montserrat, del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), deslumbra en la conferencia inaugural del XXXVII Congreso de la Sociedad Valencia de Nefrología (SVN), que transmitirá todas las semanas de forma gratuita y por streaming una conferencia de su programa científico previsto inicialmente
• Se están utilizando organoides para modelar condiciones sistémicas, como es la diabetes mellitus
• Con los microorganoides se están evidenciando y confirmando en pocos días procesos patológicos que han tardado años en apreciarse en estudios clínicos
• Los avances en Big Data e Inteligencia Artificial aplicada al diagnóstico de biopsias renales o los progresos en la creación de riñones artificiales, próximos temas a abordar en este congreso virtual de la SVN

Gracias a los avances en el conocimiento y la tecnología aplicada a las células madre, así como a la bioingeniería, los científicos pueden ahora cultivar artificialmente una masa de células pluripotenciales para crear organoides con propiedades similares a las de los órganos, lo que abre numerosas y prometedoras vías de investigación y aplicación clínica.

Investigadores afincados en España lideran estos avances, siendo capaces no solo de crear en el laboratorio órganos en miniatura cada vez más fiables y semejantes a los órganos humanos, sino también generarlos de forma más rápida, siendo capaces de demostrar en semanas lo que tarda años en evidenciarse en estudios clínicos. Su aplicabilidad clínica resulta especialmente esperanzadora y próxima en el ámbito de las enfermedades nefrológicas.

Así lo ha puesto de relieve la Dra. Nuria Montserrat, del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), en la conferencia virtual que ha inaugurado el XXXVII Congreso de la Sociedad Valencia de Nefrología (SVN), un encuentro científico que ha adoptado un formato innovador para dar cabida a todo su programa científico previsto inicialmente, con charlas transmitidas por streaming todos los jueves. En su conferencia, entre otros aspectos, ha mostrado los avances alcanzados por su grupo de investigación con la creación de unos modelos de organoides para nefropatía diabética. Además, ahora, en colaboración con el Instituto Karolinska de Estocolmo, esta experta está avanzado en la investigación de una nueva forma de atacar al coronavirus mediante un fármaco con el que ya se están haciendo ensayos clínicos en humanos

“Sus resultados en el ámbito de la nefropatía diabética están aclarando dos aspectos muy relevantes a nivel nefrológico: la importancia del legado metabólico o historia del control de la glucemia en la diabetes y su impacto en la prevención de las complicaciones (entre ellas, las renales) y que mediante dicho modelo se pueden explicar algunos de los beneficios hasta ahora no aclarados de los fármacos iSGLT2, especialmente los asociados con un menor consumo de oxigeno y energía”, subraya el Dr. José Luis Górriz, presidente de la SVN.

Aplicaciones en Nefrología
Nuria Montserrat lidera el grupo de Pluripotencia para la regeneración de órganos del IBEC y es miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER BBN). En el IBEC han creado cultivos tridimensionales a partir de células madre pluripotentes, que se asemejan a tejido embrionario de riñón humano durante el segundo trimestre de gestación. Mediante el uso de biomateriales que mimetizan el microambiente embrionario los investigadores también han logrado que estos minirriñones presenten características relevantes para su uso inmediato en el modelado de patologías renales.

Uno de los proyectos más prometedores del IBEC se basa en la utilización de organoides para modelar condiciones sistémicas, como es la diabetes mellitus, de forma que si se crea un microambiente de hiperglucemia se pueden estudiar aspectos relacionados con la nefropatía diabética. Así, han confirmado que los cambios metabólicos oscilantes (como, por ejemplo, la hiperglucemia o la diabetes con mal control) tienen impacto en la expresión de diversas proteínas inflamatorias; además, han puesto de relieve que, si posteriormente se exponen a una situación de normoglucemia, las células han sido marcadas por el pasado de hiperglucemia y por su memoria epigenética, no recuperando totalmente sus propiedades iniciales o normalidad. “Este experimento, desarrollado en muy pocas semanas, nos da la misma respuesta que un importante estudio llevado a cabo en diabetes mellitus (ADVANCE-ON) sobre la importancia del legado metabólico o el antecedente de mal control glucémico”, resalta el Dr. Górriz, quien subraya que “la gran diferencia es que el estudio ADVANCE-ON duró 10 años y con los microorganoides esto puede demostrarse en escasas semanas”.

Por otra parte, los estudios el IBEC también han mostrado que los organoides (túbulos renales) expuestos a una mayor toxicidad de la glucosa presentan un mayor consumo de oxígeno. Según lo interpreta el Dr. Marco Montomoli, secretario de la SVN, “esto podría explicar por qué los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) ofrecen un beneficio asociado más allá del relacionado con la mejoría del control metabólico, detectándose una mejora en el consumo de oxígeno que justificaría en gran parte muchos de los efectos positivos hasta ahora no bien conocidos de estos fármacos”.

Estos hallazgos obtenidos por el equipo de la Dra. Nuria Montserrat inciden en la importancia del control metabólico precoz para la prevención de la progresión de la enfermedad renal diabética. Y es que, como mostró en su conferencia y según recalca el Dr. Górriz, “se ha observado como los organoides expuestos a una mayor concentración de glucosa (en condiciones de hiperglucemia, como en la diabetes mal controlada) no recuperan nunca una capacidad de respiración normal y presentan una diminución en la expresión de muchos enzimas metabólicos necesarios para el buen funcionamiento del túbulo renal”, indica el responsable del Servicio de Nefrología del Hospital Clínico Universitario de Valencia.

Utilidad frente a la COVID-19
Pero, además de su utilidad en el estudio y manejo clínico de algunas enfermedades renales, los trabajos de la Dra. Nuria Montserrat con sus modelos organoides está ayudando en el descubrimiento de fármacos para el tratamiento de la infección por SARS-Cov-2 (COVID-19).

Utilizando minirriñones generados mediante técnicas de bioingeniería, los investigadores del IBEC, liderados por Nuria Montserrat, han conseguido descifrar cómo el SARS-Co-V2 interacciona e infecta las células humanas del riñón. Además, en el marco de un estudio internacional en el que también ha participado el Instituto Karolinska de Suecia, el Institute of Molecular Biotechnology de la Austrian Academy of Sciences y el Life Sciences Institute (LSI) de la Universidad of British Columbia, entre otros, se ha identificado un fármaco capaz de bloquear los efectos del virus SARS-CoV-2

El resultado es una terapia dirigida a reducir la carga viral del SARS-Cov-2, y que actúa sobre un receptor de las células humanas denominado ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2). Como afirma Nuria Montserrat, “el uso de organoides humanos nos permite probar de manera muy ágil los tratamientos que ya se está utilizando para otras enfermedades o que están cerca de ser validados. En estos momentos en los que el tiempo apremia, estas estructuras 3D ahorran drásticamente el tiempo que destinaríamos para probar un nuevo medicamento en humanos”. Esto ha permitido desarrollar un fármaco (el hrsACE2, ACE2 humano recombinante soluble), que ya ha superado las pruebas clínicas de fase 1 (en voluntarios sanos) y de fase 2 (en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda), mostrando su capacidad para inhibir significativamente las infecciones por SARS-CoV-2 y reducir su carga viral. Ver artículo en:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7181998/

Numerosas posibilidades
Los organoides son agregados de células cultivadas en matrices tridimensionales (3D) específicas, que dan lugar a órganos en miniatura simplificados que conservan algunas funciones fisiológicas. Provienen de una o varias células, de un tejido, de células madre embrionarias o células madre pluripotentes inducidas, que pueden autoorganizarse en cultivos tridimensionales.

Como resalta el Dr. José Luis Górriz, a raíz de lo expuesto en la charla de Nuria Montserrat, “los organoides están siendo especialmente útiles para analizar cómo se reproducen los tejidos, para obtener cultivos de diferentes células (por ejemplo, células renales, o cardiomiocitos), para establecer modelos de enfermedad, para poder trabajar sobre ellos y, en definitiva, para conocer tanto las vías patogénicas como poder ensayar diversos tratamientos”.

Por la experiencia expuesta por la investigadora del IBEC, estos acúmulos de células, obtenidos a partir de células madre pluripotentes, se organizan de forma similar a como están en los órganos. “La ventaja de estas células pluripotenciales es que son capaces de generarse en solo 4 días y que tan en solo 16 días se pueden constituir acúmulos de estas células, los llamados organoides”, resalta el Dr. Marco Montomoli, que trabaja en el Servicio de Nefrología del Hospital Marina Salud (Denia, Alicante). En los estudios del IBEC, estas células o microorganoides a los 16 días ya expresaban proteínas de los glomérulos y túbulos renales; y, como resalta el Dr. Montomoli, “también a los 16 días esos microoganoides tenían estructuras similares a las del riñón humano (podocitos y barrera de la membrana basal glomerular), se parecían y realizaban funciones similares a las que efectúa el riñón de un feto de unas 22 semanas de gestación”.

Otra de las posibilidades que abren estos organoides es que permiten el estudio de modelos de enfermedades genéticas. “En cualquier momento se puede realizar edición genética en los organoides, es decir, se puede insertar secuencias de ADN en las células y modificar genéticamente estas células pluripotenciales e introducir mutaciones específicas de algunas enfermedades (proteínas truncadas, como por ejemplo ocurre en la poliquistosis renal autosómica dominante o en otras patologías hereditarias)”, apunta el Dr. Górriz, quien considera que “el estudio de estos modelos de rápida creación y crecimiento puede ayudar a analizar múltiples tratamientos en estas enfermedades genéticas en un breve periodo de tiempo”.

Lo último, lo más más innovador
El Congreso de la SVN, que tenido que transformarse en un encuentro virtual para poder mantenerse, se vertebra en torno a un programa científico que acoge los principales temas de actualidad y controversia que se plantean en el ámbito de la Nefrología, con la presentación de importantes innovaciones. Cada jueves, a partir del 14 de mayo y hasta el 2 de julio, tienes una cita con una conferencia estelar prevista para este Congreso. Puedes acceder al programa aquí

Entre los temas que se abordarán, los organizadores destacan los avances en los tratamientos de las glomerulonefritis, la potenciación de las técnicas de diálisis domiciliaria (especialmente la diálisis peritoneal), las controversias en hemodiálisis o los problemas que plantea la transición del adolescente al adulto en la consulta de Nefrología. Además, se darán a conocer los actuales resultados del trasplante renal en pacientes de edad muy avanzada, donde España (y especialmente la Comunidad Valenciana) es referente. Igualmente, se expondrán las novedades terapéuticas en el tratamiento de la hipercalemia y, sobre todo, “destacarán dos temas: los avances en la nefropatía diabética, que es uno de los campos donde la Nefrología ha experimentado mayores progresos en los últimos años, y los nuevos avances en Big Data e Inteligencia Artificial aplicada al diagnóstico de biopsias renales”, subraya Marco Montomoli.

A nivel regional, el Congreso servirá para mostrar varias iniciativas, fundamentalmente relacionadas con estudios multicéntricos. “Una de las iniciativas de la SVN ha sido colaborar con el Registro ‘Levante de Diálisis Peritoneal’, en el que ya hay más de 3.000 pacientes y donde se cuenta con muchos datos que son de gran interés clínico”, indica el Dr. Montomoli, quien también recuerda que la Comunidad Valenciana es una de las que cuenta con más pacientes en hemodiálisis domiciliaria, con los beneficios que eso conlleva.

Ya se puede acceder de forma gratuita a la conferencia inaugural del Congreso de la SVN de la Dra. Nuria Montserrat, en:
https://www.youtube.com/watch?v=rt28YLcyVYI&feature=youtu.be